在前几期的文章中，我们跟大家分享了无定形固体分散体(ASD)常见的制备方法(如喷雾干燥/热熔挤出)、各自优缺点以及应用案例。制备得到无定形固体分散体后需对其进行表征，以确定药物在载体中的分散状态。另外，固体分散体处于高能不稳定态，药物分子有可能自发聚集成晶核，微晶逐渐生长成为晶粒，并最终转化成稳定晶型。因此需密切关注其状态的变化，从溶解度、溶出、稳定性等方面进行综合评估，为后续研发提供更多数据支持。本次我们将分两期探讨无定形固体分散体的表征和评估。

无定形固体分散体常见的表征方法包括XRPD、DSC/mDSC、PLM、SEM、IR、RM、SSNMR等。

X射线衍射图谱就像人的指纹，具有专属性，由衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度、衍射峰几何拓图特征组成。晶态物质呈现的衍射峰为锐锋，而固体分散体中的药物以无定形状态存在，无结晶衍射峰，XRPD图谱有时呈馒头状。若药物与载体只是物理混合，其混合物的衍射图谱一般只是各组分衍射图谱的简单叠加。

图1对比了结晶态的非洛地平原料药和两种方法制备的非洛地平ASD的XRPD图谱，两个固体分散体样品均没有明显的衍射峰。

图 1 非洛地平晶型原料药和不同方法制备ASD的XRPD对比图

热分析法显示所测量体系的物理性质随温度变化的特征，其中以差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimetry, DSC) 最为常见。DSC可以测量物质在程序控温下的放热和吸热过程，其基本原理是测量在升温过程中为保持样品与参比物相同的温度所需的热量补偿变化。

DSC曲线上的热信号可以反映出样品的熔融、转晶、相变、分解等变化。晶型药物一般可以观察到特征的熔融信号。如果DSC未检出药物的熔融峰，则药物可能是以无定形形式存在。而对于无定形样品，可以采用分辨率、灵敏度更高的调制差示扫描量热法(modulated DSC, mDSC)来测定玻璃化转变温度(T_g)。固体分散体中的无定形态药物具有结晶的趋势，T_g值是药物分子迁移率高低的分界线。当环境温度在T_g值以上，无定形处于黏弹态，分子内部处于剧烈运动状态，无定形重结晶的趋势随分子运动的速率和范围的增大而增大。而当环境温度远低于T_g值时，固体分散体因老化较慢故而相对稳定。因此，T_g值是评价固体分散体稳定性的一个重要指标。

图2对比了非洛地平晶型API和不同方法制备ASD的DSC/mDSC曲线。晶型API可以观察到一个明显的熔融峰，不同方法制备得到的无定形样品均未检出相应的熔融峰，而是分别观察到了台阶式的T_g信号。

图 2 非洛地平晶型API和不同方法制备ASD的DSC/mDSC曲线对比

3.1 偏光显微镜(Polarized Light Microscopy, PLM)

偏光显微镜可以直观地观察和区分晶体和非晶体结构，通过样品是否有双折射的光学特性来识别其是否为结晶态，同时也可以快速了解样品的形貌和粒径情况。

图3对比了非洛地平晶型API和不同方法制备ASD的PLM图。API的晶体颗粒可以观察明显的双折射，而两个无定形样品在正交偏光镜间均较为灰暗。此外，不同方法制备得到的无定形样品的颗粒大小和形貌也体现出了明显的差异。

3.2 扫描电镜(Scanning Electron Microscopy, SEM)

扫描电镜分辨率更高，能更直观地体现样品的形貌和检测固体分散体的表面形态。图4对比了非洛地平晶型API和通过喷雾干燥法用不同载体制备ASD的SEM图。API的晶体以棒状颗粒的形式存在，而两个通过喷雾干燥制备得到的ASD为表面塌陷的球状颗粒，具有更小的粒径和更大的比表面积，对药物的溶出有增益作用。

4.1 红外光谱 (Infrared Spectroscopy, IR)

物质官能团不同，红外特征吸收峰光谱也不同。当药物与载体无相互作用，固体分散体的红外图谱通常与物理混合物红外图谱相同。当药物与载体相互作用，红外吸收峰位移或峰强度会产生变化，从而达到鉴别的目的。

4.2 拉曼光谱 (Raman Spectroscopy, RM)

拉曼光谱是散射光谱。一般红外吸收不明显的非极性基团拉曼光谱吸收很明显。在结构分析和物相鉴别方面可以与红外光谱互相补充，可得到更全面的结果。

4.3 固体核磁共振 (Solid-State Nuclear Magnetic Resonance, SSNMR)

固体核磁共振可以定性鉴别和定量检测晶型及无定形。基于偶极相互作用、自旋扩散和弛豫时间的测量，提供固态样品的结构信息，对样品无破坏性。此外，通过核磁共振弛豫时间的测定，可以帮助了解样品中分子的运动性和无定形药物的结晶速率，也可应用在药物与聚合物间作用力的研究中。

下期我们将继续与您探讨无定形固体分散体的评估。