热熔挤出技术因其制备过程无溶剂、可连续加工、自动化控制程度高、工艺重现性好、可大规模生产等优势，已广泛应用于无定形固体分散体的开发。而聚合物作为制备聚合物-药物无定形固体分散体中的重要组分，在无定形固体分散体中起到了稳定结构、提高溶解度、调控相容性和相分离等多个方面的作用，对于无定形药物的物理稳定性和体外性能具有重要影响。本文将给大家介绍热熔挤出制备无定形固体分散体时，如何选择合适的聚合物。
如何挑选聚合物
热熔挤出因其独特的工艺过程，药物聚合物熔体在挤出过程中的流变特性复杂，对所用聚合物的热力学及流变学性质要求严苛。
适用于热熔挤出加工的聚合物，应满足如下要求：
01 热塑性特性
聚合物必须具备热塑性，即在加热过程中能够软化和变形。这样才能够通过挤出机的模具进行加工和成型。
02 玻璃化转变温度（Tg）
聚合物的Tg应该适合挤出过程的温度范围。通常，选择Tg在50-180°C之间的聚合物较为合适。如果需要，可以通过添加合适的增塑剂来调节聚合物的Tg。
03 热稳定性
聚合物在挤出过程的温度下不应分解或降解。确保聚合物在挤出过程中能够稳定，避免产生未知毒性的分解产物。
04 熔融粘度
选择具有中低熔融粘度的聚合物有助于挤出过程的进行。大多数聚合物在剪切力作用下会表现出假塑性行为，即剪切应力增加时粘度减小。这样可以提高聚合物在挤出机中的流动性和可加工性。
05 吸湿性
选择低吸湿性的聚合物可以减少水分对制备的无定形固体分散体稳定性的影响。热熔挤出过程中的高温有助于蒸发吸附的水分，但挤出物吸水后由于增塑作用会造成Tg的降低和分子的移动性，从而增加重结晶的风险。
06 溶解能力
聚合物对API的溶解能力或者相容性决定了其对药物的载药能力。选择具有良好溶解能力的聚合物可以有效地将药物分散和溶解在聚合物基质中。聚合物的溶解能力由单体的化学结构决定，特别是脂溶性基团和氢键供体/受体的存在。
07 法规要求
考虑到聚合物在最终制剂中的大量使用，必须满足相关的法规要求。选择符合人体使用标准的无毒聚合物，并确保其获得相关批准。
几种常见的
适用于热熔挤出的聚合物
当单一的聚合物不能满足需求时，可以考虑不同聚合物组合使用来改善聚合物的性质。
下面是几种常见的适用于热熔挤出的聚合物介绍：
01 聚乙烯内酰胺类聚合物
聚乙烯吡咯烷酮 (Polyvinylpyrrolidone) 简称PVP，通常也称为Povidone，是N-乙烯基-2-吡咯烷酮发生聚合生成的高分子化合物。PVP分子结构中含有酰胺键，可作为氢键受体基团与药物形成分子间氢键，增加药物的润湿性，抑制药物结晶。大多数高分子量PVP通常具有高 Tg，高Tg使得它不适合热熔挤出制备固体分散体。
PVP/VA (Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate Copolymer) 为乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯脂共聚物，通常也称为Copovidone，简称共聚维酮。PVP通过引入柔性单体醋酸乙烯酯，大幅度提高了聚合物的塑性，降低了Tg值。由于PVP/VA可加工温度范围广，流变学性质好，成为许多药物的首选聚合物，应用也较PVP更广泛。
Soluplus®是专为HME技术及固体分散体技术设计开发的，是通过共聚反应将亲脂性乙烯基己内酰胺单体和乙酸乙烯酯单体接枝在亲水性PEG主链上得到的共聚物。因具有明显的两亲性特征，它在水中能形成胶束，增溶效率较高，且乙酸乙烯酯和PEG的存在降低了接枝聚合物的Tg值，使其能在更低的温度下挤出，有利于热敏性药物的加工。
02 纤维素衍生聚合物
羟丙基甲基纤维素（Hydroxypropyl Methylcellulose）简称HPMC，是属于非离子型纤维素混合醚中的一个品种，是一种半合成的、不活跃的、黏弹性的聚合物。
醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯 (Hydroxypropyl Methylcellulose Acetate Succinate) 简称HPMCAS，是羟丙甲纤维素的醋酸酯和琥珀酸酯的共聚物，HPMCAS具有双亲性。根据乙酰化和琥珀酰化程度不同HPMCAS可分为L、M、H类型，其中L型琥珀酰基含量最高，亲水性最强；H型乙酰基含量最高，疏水性最强。乙酰化和琥珀酰化程度影响药物在不同pH值环境下的药物释放行为及结晶抑制作用。疏水性的乙酰基含量提高，则可在药物晶体表面形成强吸附作用以阻止其与介质接触，增强抑晶作用并使药物的释放速率减缓，因此相比于M型及H型，L型可促使药物在肠道中快速释放。HPMCAS和HPMC也是制备HME无定形固体分散体优选辅料之一。
03 其他聚合物
聚乙二醇（Polyethylene glycol）简称PEG，是制备难溶性药物固体分散体的一类载体材料。因其水溶性好、安全无毒、中高分子PEG的熔点较低、稳定性较好，可用于热熔挤出技术制备固体分散体。此外，PEG可作为增塑剂与其他聚合物共混挤出，以提高难溶性药物的溶解度并增加其润湿性。
Eudragit®是常见的聚甲基丙烯酸酯类聚合物，Eudragit®根据功能基团的差异，可分为胃溶型、肠溶型及渗透型等，可单独或与其他聚合物联用以达到使制剂中的药物即时、缓释、脉冲等释放的目的。常用于HME工艺并能促进难溶性药物溶出的是Eudragit®EPO。Eudragit®EPO是一种pH敏感型水溶性聚合物，在pH<5的溶液中可溶解，在pH>5时则溶胀；Tg值约为50℃，且热塑性良好，适于制备无定形固体分散体。
表1列举了近20年美国FDA获批的使用热熔挤出技术制备无定形固体分散体制剂药物（部分），其中PVP/VA使用最为广泛。
HPMCAS
在热熔挤出中的应用案例
泊沙康唑化合物结构
泊沙康唑是第二代三唑类抗真菌药物，广泛应用于侵袭性真菌病的预防和治疗，默沙东有泊沙康唑口服混悬液、肠溶片和注射液3种剂型获批上市。泊沙康唑于2006年在美国首次获批，获批剂型为以结晶形态的泊沙康唑口服混悬液，2013年和2014年分别获批泊沙康唑缓释片和注射液。
泊沙康唑本身pH呈弱碱性，溶解性较差，其溶解性随介质pH的增加而快速下降，在pH>5的介质中溶解度甚至下降至小于1μg/mL，由于肠道的pH值较高，其在肠道的吸收严重受限。因此，为了提高使用泊沙康唑口服混悬液的吸收入血的浓度，患者服药同时需摄入高脂膳食或营养剂以延长在胃内停留时间。
而泊沙康唑缓释片采用了以pH依赖性HPMCAS为载体，热熔挤出法制备无定形固体分散体的技术，在无需摄入高脂饮食的情况下，通过制剂优化的方式直接提高了生物利用度。M型HPMCAS载体对泊沙康唑的重结晶起到更加有效的抑制作用，而且还能长时间维持其处于饱和状态。体内研究发现，泊沙康唑缓释片与混悬液相比，不仅生物利用度得到了明显提高，还降低了食物对泊沙康唑血药浓度的影响；泊沙康唑给药剂量为100 mg时，在禁食状态下，与口服混悬液相比，泊沙康唑缓释片的血药浓度提高约4倍；在禁食和进食两种状态下，泊沙康唑缓释片的血药浓度没有显著差异，而口服混悬液的血药浓度在进食状态下比禁食状态提高约2倍。由于HPMCAS的肠溶性，阻止了泊沙康唑在胃内的溶出，不仅减少了胃内容物对泊沙康唑的影响，还而避免了重结晶的发生，同时琥珀酰基能与泊沙康唑产生离子相互作用，进一步促进了其在肠道内的溶出和吸收，明显提高了泊沙康唑的血药浓度及生物利用度。
展望
选择合适的聚合物是影响无定形固体分散体制剂开发能否成功的重要因素之一。目前实现商业化生产的适用于热熔挤出的聚合物种类较少，相信未来随着聚合物研究更加深入，热熔挤出技术将在定形固体分散体制剂的开发方面有更加广阔的应用前景。
参考资料
[1] Wikipedia
[2] FDA官网
[3] 专利CN102065842A
[4] 李凌晖等.热熔挤出工艺中促进难溶性药物溶出的聚合物载体概述. 中国医药工业杂志, 2021, 52(2): 180-189
[5] Kyriakos Kachrimanis et al. Polymers as Formulation Excipients for Hot-Melt Extrusion Processing of Pharmaceuticals. Handbook of Polymers for Pharmaceutical Technologies, 2015, (2):121-149
[6] 朱裕杰等. 醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯在难溶性药物制剂开发中的应用进展. 药品评价, 2021,18(14): 836-839
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