在上篇文章《掌握稳定的艺术》中，我们向大家揭秘了影响无定形固体分散体物理稳定性的关键因素，同时认识到选择合适的ASD制备方法是产品开发成功的关键。本篇我们将重点介绍ASD制备方法的分类以及如何选择合适制备方法来生产ASD。

ASD的制备方法

虽然目前报道的ASD的制备方法很多，但其形成无定形的原理基本相同。首先，通过加热或溶解在溶剂中，打破晶体药物的晶格结构，将其转化为液态。然后，通过快速冷却或干燥，获得无定形固体分散体。基于不同的晶格破坏方式，ASD的制备方法广义上主要分为两类：基于溶剂蒸发的方法和基于熔融的方法。基于溶剂蒸发的方法主要包括喷雾干燥（请点击查阅）、电喷雾、流化床制粒/干燥、超临界流体方法、喷雾冷冻干燥、溶剂浇铸等。目前实现了商业化生产的方法主要有：喷雾干燥、流化床制粒/干燥。基于熔融的方法主要包括热熔挤出（请点击查阅），KinetiSol®，微波加热，熔融制粒，超声压实等。目前实现了商业化生产的方法主要有热熔挤出。

基于溶剂蒸发方法

通过溶剂蒸发制备ASD主要涉及药物和聚合物在有机溶剂体系中的溶解以及随后的溶剂蒸发两步。通过快速蒸发药物-聚合物溶液中的溶剂，得到药物-聚合物无定形固体分散体。有机溶剂蒸发通常在药物的熔点以下的温度下进行，因此溶剂蒸发更适用于热敏感的化合物。

在使用溶剂蒸发方法制备ASD时，选择溶剂体系至关重要，不仅需要找到能够溶解药物-聚合物体系并与之相容的溶剂体系，而且在最终产品中残留的溶剂需满足法规要求。为了获得理想的溶剂性质，通常会使用多种溶剂的组合。在溶剂蒸发之前，溶剂不应对制剂成分的化学稳定性产生影响。此外，应尽量避免使用I类溶剂，最好选择安全性较高III类溶剂。表1列举了ASD制备过程中常用的溶剂及其对应的沸点和ICH分类。当使用毒性较高的有机溶剂时，需充分去除最终产品中的残留溶剂，同时考虑有毒溶剂对生产人员的影响，应做好防护和废液处理。

表1  ASD制备过程中常用溶剂

基于熔融方法

如果药物可以在<150°C的温度下熔化而不发生降解，可以考虑采用熔融方法。在基于熔融的方法中，药物和聚合物的混合物加热熔化并迅速冷却形成ASD。熔融方法一个重要优点是能够避免使用溶剂。由于高温可能引起药物降解，因此不适合热敏感性药物。熔融方法需要药物在聚合物熔融体中具有足够的溶解性和相容性，聚合物作为溶解或分散药物的熔融介质，可以起到稳定无定形的作用。使用的聚合物通常需要具有较低熔点或玻璃化转变温度（Tg），目前常用的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯共聚物（PVPVA）、纤维素酯和丙烯酸酯，以及聚甲基丙烯酸酯衍生物。这些聚合物可以单独使用，也可以组合使用，以实现改善无定形稳定性、溶解性和生物利用度的目的。

在熔融过程中，有时还需添加增塑剂。熔融制备ASD过程通常具有较高的剪切应力，通过添加增塑剂可以降低剪切应力，降低混合物的黏度，从而降低处理温度。常用的增塑剂包括d-a-生育酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段聚合物（Poloxamers）、低分子量聚乙二醇（PEGs）和表面活性剂。增塑剂的选择取决于其预期功能，如降低处理温度或降低熔融黏度。传统的增塑剂添加量为5%-30%（重量百分比），这极大的降低了载药量。此外，存留的增塑剂也可能会影响产品的性能。理想的增塑剂应能够提供所需的增塑效果，并容易从配方中去除，通常选用低沸点溶剂或可以蒸发或升华的试剂作为增塑剂。

其它方法

除前面介绍的基于溶剂蒸发方法和熔融方法外，湿法制粒、共沉淀也是制备ASD的方法，并且这两种技术已成功应用在ASD药物商业化生产中。

ASD制备方法的选择

基于溶剂蒸发方法

对于早期实验室研究阶段，可以使用溶剂浇铸法。对于较大批量的制备，可以选择旋转蒸发或喷雾干燥。对于中试或商业化规模的生产，还需要考虑诸如工艺效率、工艺产率、颗粒特性，以及溶剂的毒性、环境影响、操作员安全性和易燃/爆炸风险等要求。因此可选择的制备工艺有限，主要是喷雾干燥。

基于熔融方法

对于早期实验室研究阶段，可以使用差示扫描量热法(DSC)的容器进行熔融淬火的ASD制备，或者采用真空压缩成型（VCM）制备。对于较大的实验室规模批次，可以考虑使用热板/油浴进行熔融淬火、热熔挤出。而粘度>300 cP的熔融物质会使得ASD处理更具挑战，在这种情况下，可以优先考虑使用热熔挤出。对于中试或商业化规模的生产，制备工艺选择有限，主要是热熔挤出。

图1为SV. Bhujbal等人总结的ASD制备方法决策树，供大家了解。值得指出的是，ASD制备方法选择应综合考虑原料药性质、产品设计及临床需求、产品开发所处阶段及其策略、硬件条件等因素，再做出决策。

图1 ASD制备方法选择决策树

总结

除了药物的热稳定性和溶解性之外，选择制造方法的其他重要考虑因素还包括生产批量和设备的可用性。

我们汇总了近20年FDA获批的ASD药物共计28个（免费获取列表方式：至后台对话框发送“姓名+公司名+邮箱”），其中11个药物采用热熔挤出方法，14个药物采用喷雾干燥方法，剩余3个药物采用其他方法。可见，热熔挤出和喷雾干燥是两种目前最常用、技术成熟度较高、已实现商业化的ASD生产方法。

晶云药物CDMO事业部（晶云星空）采用了国际先进的无定形固体分散体技术，专注于热熔挤出和喷雾干燥两大技术平台，致力于帮助客户选择合适的ASD制备方法和工艺，解决药物难溶性问题，助力您的新药开发。

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参考文献

[1] SV. Bhujbal, et al. Pharmaceutical amorphous solid dispersion: A review of manufacturing strategies[J]. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2021,11(8):2505-2536.

[2] T Vasconcelos, et al. Amorphous solid dispersions: Rational selection of a manufacturing process[J]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2016,100:85-101.

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