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近年来，无定形固体分散体（ASD）因其能显著提高难溶性药物的溶解度而备受关注。因ASD的药物分子处于高能级状态，有自发的变为低能级晶体形态的趋势，导致ASD在储存过程中易出现相分离、结晶等物理稳定性问题，进而影响制剂的稳定性和生物利用度。因此，在产品的保质期内维持ASD的稳定是其开发的首要要求。本文拟简单介绍几种影响ASD物理稳定性的关键因素。

为了开发稳定、可靠的ASD制剂，在筛选聚合物、选择制备工艺和储存条件的过程中需要重点考虑以下因素：药物-聚合物的互溶性、药物在聚合物中的溶解度、药物-聚合物相互作用、生产工艺以及存储条件。

影响ASD稳定性的各种因素如图1所示。

图1 影响ASD稳定性的关键因素概览

药物-

聚合物互溶性和溶解度

药物-聚合物互溶性和药物在聚合物中的溶解度是开发ASD的主要先决条件。ASD是一种均相系统，需要药物和聚合物能够互溶。药物与聚合物互溶性越高，药物在聚合物中的溶解度越高，ASD的载药量就越高。如果药物在载体中的浓度小于贮存温度下其在载体中的溶解度，那么该ASD是稳定的；反之，如果药物在载体中过饱和，ASD则有较高的化学势能，药物分子易于结晶，从而影响产品质量。因此，筛选互溶聚合物对开发具有高载药量的稳定制剂至关重要。

药物和聚合物间

的相互作用

药物和聚合物相互作用对ASD物理稳定性具有重要影响。药物和聚合物相互作用可增强稳定性的机理主要有两个方面。首先，药物-聚合物的相互作用，如氢键和离子间相互作用，可以降低ASD中药物的分子迁移率，从而增强ASD的物理稳定性。通常来说，药物-聚合物相互作用越强，ASD稳定性越高。其次，药物-聚合物相互作用可通过影响药物-聚合物的互溶性和药物在聚合物中的溶解度而影响ASD的稳定性。

制备工艺的选择

制备方法和工艺对无定形固体的稳定性具有十分重要的影响。采用不同工艺制备的固体分散体，物理稳定性差异较大，这是由于不同固体分散体制备工艺所诱导的分子相互作用和物理化学性质存在差异，从而导致固体分散体中的药物分散程度、固体分散体微观物理结构和药物晶格破坏程度等影响物理稳定性的关键因素各不相同。热熔挤出和喷雾干燥是目前最常用的ASD制备方法。从结晶的角度来看，热熔挤出法制备的产品具有低比表面积和高堆密度，而喷雾干燥法制备的产品具有低堆密度和高比表面积，高比表面积可能更容易吸湿，更多水分可能会降低ASD玻璃化转变温度，从而增加ASD重结晶的风险，因此喷雾干燥过程得到的无定形相比之下更需注意储存条件，以控制吸湿带来的重结晶风险。

储存条件

影响ASD稳定性的一个重要因素是玻璃化转变温度（Tg），由于ASD是单相系统，它们具有单一的Tg。存储环境温度高于Tg时，分子的流动性增加，结晶趋势增大，因此，ASD需要存储在远低于Tg的温度下。由于大部分ASD的载体为亲水性材料，具有较强的吸湿性，吸收的水分作为增塑剂能够降低体系的Tg，因此，ASD需要避免环境水分的影响。选择水分隔绝性能好的包装材料、密封低温存储等都是保持固体分散体物理稳定性的有效手段。

在过去的二十年里，与其他许多提高难溶性药物溶解度和生物利用度的方法相比，ASD方法备受关注，ASD的稳定性也成为了药物开发过程中需要解决的重要问题。大量的研究和成功案例表明，可以通过选择合适的聚合物、合理的处方设计和适宜的制备工艺、严格控制储存条件等方法，保持ASD制剂产品质量稳定，从而使得ASD成为越来越多难溶性药物开发的首选制剂手段。

参考文献

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封面、篇头图源：Unsplash

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