上篇文章我们给大家介绍了热熔挤出技术制备无定形固体分散体在药物制剂开发的应用案例。喷雾干燥（SD）是另外一种制备无定形固体分散体的常见方法，它是将固体物质包括API，高分子材料和表面活性剂溶解到溶剂中，然后借助喷雾干燥的装置，将溶液雾化，使其与加热的气体接触，迅速蒸干和干燥，得到无定形固体的技术。喷雾干燥方法因早期研发需要的API量少，从小试到商业化生产设备工艺相对成熟，完全满足药品生产质量管理规范（GMP）要求，因此已广泛应用在难溶药物制剂开发中，表1列举了部分采用喷雾干燥技术制备无定形固体分散体上市的药物。
表1：采用喷雾干燥技术的上市口服制剂（举例）
喷雾干燥系统的示意图见图1，喷雾干燥过程主要包括：
溶液制备，将API和辅料溶解，形成均一的溶液；
喷雾干燥，通过喷嘴将溶液雾化成细小的喷雾，喷雾与热的干燥气体接触，液体几乎瞬间蒸发，形成固体颗粒；
旋风分离，干燥后的颗粒被输送到旋风分离器，颗粒与气体分离。
图1 喷雾干燥过程示意图
图2 晶云星空采用的喷雾干燥机
（Buchi B-290；GEA PSD-1）
优势 VS 劣势
喷雾干燥在处理热敏感和高熔点药物方面更具优势，采用此方法制备无定形固体分散体，需要考虑的因素主要有聚合物的选择、溶剂的类型、溶剂的溶解能力以及干燥条件等。喷雾干燥技术优劣势总结如下：
优势
早期研发阶段需要的API量少，克级的物料即可满足要求。
解决热不稳定和高熔点的API的增溶问题。
可以尝试多种溶剂体系组合，达到最佳的溶解效果。
产生的喷雾干燥中间体可压性非常好，为下游的制粒和压片提供有利条件。
喷雾干燥中间体粒径相对均匀。通过调整喷雾干燥的工艺参数，可以得到不同粒径和形态的颗粒，从而为最终的制剂提供多种选择。
劣势
成本相对较高。喷雾干燥设备相对昂贵，设备管路复杂，无定形固体分散体的制备过程会消耗大量的有机溶剂，也是一个能耗较大的过程。
工艺放大有较强的设备依赖性。保持和小试相同形态，粒度，和密度的喷雾干燥颗粒对技术要求较高，本身也存在更大的挑战。
溶剂效率相对较低。由于受溶解度和粘度限制，一般溶液中的固含量低于10%，因此喷雾干燥固体的溶剂利用效率较低。
和传统无需使用有机溶剂的制剂工艺相比，不环保，对生产车间的配置和管理都有更高要求。尽管采用闭环工艺，大量有机溶剂挥发后冷却，不易回收利用。同时很多低沸点的有机溶剂有毒性，属于易燃易爆，需要单独的防爆车间。
（以上劣势是相对而言，随着对喷雾干燥设备及工艺的不断改进以及技术的持续革新，这些劣势越来越被更好的管理，因其对更多药物分子的适用性及其具备的优势，已成为无定形固体分散体制备中最被广泛采用的手段之一。）
案例分享：
Deucravacitinib
Deucravacitinib的结构式
Deucravacitinib于2022年9月在美国获批，用于治疗适合系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑病患者，为全球首个获批的口服选择性酪氨酸激酶2（TYK2）变构抑制剂，商品名为Sotyktu，上市6 mg规格，口服片剂。原研公司百时美施贵宝预测该药峰值销售可达40亿美元。
Deucravacitinib为BCS II类（低溶解性，高渗透性）药物，化合物溶解度呈现pH依赖性，pH越高，化合物的溶解度越低。游离碱晶型在pH=1.05时，溶解度大于3 mg/mL，而pH=6.5时，溶解度仅为0.009 mg/mL。为了提高药品的溶解度，减少药物的pH效应，原研公司开展了多种盐形态的多晶型研究，最终发现盐酸盐晶型较游离态及其他盐形态晶型，有更高的生物利用度，更弱的pH效应。在犬中，盐酸盐晶型的平均生物利用度比游离碱高60%。因此，在临床一期和二期，原研使用的活性成分是盐酸盐晶型，剂型为胶囊。
然而Deucravacitinib盐酸盐容易发生歧化，使得胶囊需要长期冷藏以防止在存储时盐酸盐转化成游离态形式，这极大的增加了药物存储成本和存储便利性。为了使得药品能在常温下长期存储，同时保留药品体内较好的生物利用度和较低的pH值依赖性，原研在临床三期使用了新的制剂策略——无定形固体分散体，将游离碱晶型与醋酸琥珀酸羟丙纤维素混合溶解在丙酮和水中，形成溶液，然后将溶液喷雾干燥成无定形固体分散体，再经过无定形固体分散体与辅料的混合、制粒、碾磨、混合、和压片，最终形成最终的产品——薄膜包衣速释片，药品的绝对生物利用度高达99%。
在本案例中，原研通过对Deucravacitinib的各种盐型的系统筛选和研究，在临床早期选择晶型的盐酸盐作为活性成分形态，提高了生物利用度，并降低了pH效应，但后来研究发现盐酸盐在制剂中易发生歧化从而存在稳定性风险，原研在临床三期之后对原料药固体形态和制剂做了进一步优化和升级，最终找到更合适该化合物的固体形态及制剂技术方案：即采用游离碱晶型作为原料药固体形态，以避免盐在制剂中的歧化风险，又进一步利用喷雾干燥的方法，制备成无定形固体分散体，从而显著提高了游离碱的溶解度并提高了药品的生物利用度，有效解决了游离碱本身的低溶解性、pH依赖性问题，最终实现了药品的上市。
晶云星空的SD优势
晶云药物CDMO事业部（晶云星空）的核心团队拥有高分子材料，化工和机械的背景，秉承着流变学和工程学原理，具备从基础理论和从小到大规模工艺的丰富经验，并领导制剂团队成功上市过重磅的SD药物。依托于我们世界一流的从小试到生产的工艺设备和分析仪器，我们有信心帮助全球创新药企业，为大家提供基于喷雾干燥的高质量的药品。
CDMO事业部 - 专注制剂研发与生产服务
15831170799 / 15962556319
主要参考资料：
[1] A Review of Various Manufacturing Approaches for Developing Amorphous Solid Dispersions
[2] WO2019232138A1
[3] WO2021055651A1[4] EMA Public Assessment Report
关于晶云星空
苏州晶云星空制药有限公司成立于2021年7月，坐落于苏州工业园区，是由晶云药物用心打造的全资子公司。晶云星空是一家专注于为全球小分子创新药客户提供高质量制剂开发和生产服务的CDMO，延续了晶云药物在药物晶型研发细分领域的经营理念以及10多年沉淀的专业化研发服务经验和运营体系。作为一家制剂CDMO，我们的团队具有扎实的制剂理论基础和实战经验，注重D（development，开发)和M（manufacture，生产）的紧密结合，并始终依托“分子-材料-药品”(Molecule-Material-Medicine)的“MMM”策略，致力于为每个创新药分子量身定制适合其分子特性的最佳制剂配方和工艺。
晶云星空有三大技术平台：
1. 依托于以冲压模拟为核心技术的常规口服固体制剂平台；
2. 利用丰富的无定形固体分散体制剂开发和生产经验，建立的国际领先的无定形固体分散体制剂开发和生产平台；
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目前，我们已和众多美国、中国的创新药企业建立了制剂开发和生产项目的合作。
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