热熔挤出（HME）是一种常见的无定形固体分散体（ASD）的制剂技术，具有连续化、生产效率高、能耗低，环境友好等优点，可以满足多种难溶药物制剂的制备需求。热熔挤出是利用螺杆挤出机，通过热和机械应力的作用，把API和高分子载体在熔融状态下充分混合，挤出冷却后形成无定形固体分散体。

热熔挤出技术是一种单步制造过程，无需溶剂，但增加了机械应力尤其是高剪切力的因素。工艺交叉了机械学，热力学，流变学，和材料科学的原理，由于高分子材料的粘弹性，API和载体的热稳定性，因此挤出工艺的设计和控制也非常复杂，包括进料的设计，螺纹的规格和组合，停留时间的分布（RTD），还有出口模具的类型等。此外下游的挤出物的冷却，研磨和压片包衣的工艺和配方选择，也对产品的稳定性和生物利用度有很大的影响。

热熔挤出工艺流程

优势 VS 劣势

优势

热熔挤出可以制备出形状和大小均一的固体制剂

热熔挤出后制剂的药物释放均匀，生物利用度高

热熔挤出可以适用于一些热稳定性好的药物

连续性生产工艺，工艺可重复性高，消除了批间差异

可在线利用PAT技术监测

可以适用于大规模工业生产

无溶剂消耗，环保

劣势

热熔挤出需要使用高温，可能导致一些药物的分解和降解

需要至少克级的API，对早期研发是一个挑战

采用热熔挤出技术的部分上市口服制剂

案例分享：

奥拉帕利

奥拉帕利化合物结构

奥拉帕利(Olaparib)为FDA批准的首个口服多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂药物, 可以通过靶向 DNA 损伤修复反应途径，并使用“合成致死”杀死癌细胞而不影响健康细胞。目前已获批卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等多种适应症。基于其优异的治疗效果，该药已在全球超过90个国家上市销售，2022年全球销售高达37亿美元。

虽然该药目前已成为肿瘤领域重磅品种，在品种的开发过程中，因其较低的生物利用度，原研在早期研发过程中，尝试了多种剂型和制剂方案，才实现的药物的上市。

奥拉帕利为BCS IV的药物，为弱酸性化合物，其在生理pH范围内基本显示中性，在水性缓冲剂（pH1-9范围内测得化合物平衡溶解度大约为0.1 mg/mL）,在真实和模拟的肠胃液中，溶解度0.12-0.20 mg/mL,餐后模拟肠液中溶解度最高为0.20 mg/mL。极低的溶解度和渗透率，导致药物的生物利用度差, 限制了其临床使用。

为解决上述问题，在开发早期，原研研究了半固体月桂酰大甘油三酯(LMG)的片剂配方和胶囊配方。在犬类的临床前研究中发现胶囊配方具有更好的相对生物利用度。最初的配方开发集中于两种能提高这种低可溶性化合物的生物利用度的方法：液体胶囊和结晶固体分散体胶囊。因未找到合适的溶剂体系，并且考虑到液体胶囊较结晶固体分散体胶囊相比，存在胶囊泄漏、稳定性和赋形剂/活性物质相互作用等更大的潜在问题，因此，原研决定开发结晶固体分散体胶囊。为了增大药物的暴露面积，原研采用将原料药微粉化策略，尽管制剂进行了优化，活性成分的百分比仍较低。

考虑到胶囊剂型，每次需要服用8粒（50 mg规格，每天两次，每次400 mg)，此剂型的剂量学并不理想，为了减少患者用药负担，原研对药品剂型再次进行了调整，最开始原研尝试使用微晶奥拉帕利开发标准崩解片剂，即使使用微晶奥拉帕利，这类剂型的释放溶解度也是有限。

由于奥拉帕利在水介质中的溶解度低(≤0.1 mg/mL)，因此剂型的开发方向是提高溶解度的技术。之后原研通过对几种不同的增强剂型的系统研究后发现，通过热熔挤出制备的奥拉帕利的无定形固体分散体比其他剂型（即使用月桂醇甘油酯(LMG)胶囊剂型）显著提高了生物利用度。活性成分和聚合物载体形成的无定形固体分散体，不仅增加了单个剂量单位中活性物质装载量，减少了用药数量（用药方法改为每天两次，每次300 mg，即2片)，还更好的提高了药物的溶解度和生物利用度，使得片剂每日所需活性成分的剂量低于胶囊配方，300 mg片剂体内暴露量与原上市胶囊（含大量表面活性剂）400 mg相当，显著提升患者服药依从性而完成了产品的升级换代。

晶云星空的HME优势

晶云药物CDMO事业部（晶云星空）的核心团队拥有高分子材料，化工和机械的背景，秉承着流变学和工程学原理的指导，在HME领域有很深的造诣。我们曾经开发过基于HME的包括速释和缓释的制剂技术平台，有丰富的工艺放大和商业化生产的成功经验。我们拥有世界一流的从流变学研究，处方筛选，制剂从小试到商业化生产的工艺设备和分析仪器。我们衷心希望帮助创新药客户，用热熔挤出的方法攻克难溶药物的壁垒。

CDMO事业部 - 专注制剂研发与生产服务

15831170799 / 15962556319

主要参考资料：

[1] 专利 CN102238945B

[2] EMA public assessment report

关于晶云星空

苏州晶云星空制药有限公司成立于2021年7月，坐落于苏州工业园区，是由晶云药物用心打造的全资子公司。晶云星空是一家专注于为全球小分子创新药客户提供高质量制剂开发和生产服务的CDMO，延续了晶云药物在药物晶型研发细分领域的经营理念以及10多年沉淀的专业化研发服务经验和运营体系。作为一家制剂CDMO，我们的团队具有扎实的制剂理论基础和实战经验，注重D（development，开发)和M（manufacture，生产）的紧密结合，并始终依托“分子-材料-药品”(Molecule-Material-Medicine)的“MMM”策略，致力于为每个创新药分子量身定制适合其分子特性的最佳制剂配方和工艺。

晶云星空有三大技术平台：

1. 依托于以冲压模拟为核心技术的常规口服固体制剂平台；

2. 利用丰富的无定形固体分散体制剂开发和生产经验，建立的国际领先的无定形固体分散体制剂开发和生产平台；

3. 以微片技术为主导的儿童和临床前制剂平台。

目前，我们已和众多美国、中国的创新药企业建立了制剂开发和生产项目的合作。

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关于晶云药物

晶云药物是国内首批专注于药物晶型研究服务的技术驱动的创新型企业，致力于为全球创新药企业提供国际领先的晶型研究和制剂研发及生产服务。

在过去的12年里，凭借创新技术和扎实的科学能力，晶云药物为全球1000多家制药企业超过2000个新药化合物提供了晶型研究、制剂研发及生产服务：

在中国排名前20的创新药企业里，有19家选择晶云药物的晶型研究服务。

在全球排名前10的制药企业里，有8家是晶云药物的客户。

晶云药物依托Molecule-Material-Medicine (MMM) 策略，应用QbD (Quality by Design) 理念，帮助创新药企业开发适合于其药物分子的最优晶型和最佳制剂，为中国及全球制药企业提供专业高效且可持续的研发和生产服务，高效高质将候选化合物推动到临床研究阶段并实现最终的商业化。

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