2024年2月8日，药审中心发布实施《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（试行）》（详见附件），填补了微型片剂开发技术指导方面的空白，对指导和规范微型片剂（化学药品）的药学研究和评价具有里程碑式的意义。在该指导原则征求意见期间，晶云星空结合自己丰富的微片制剂开发经验，本着学习交流的目的，积极参与反馈，其中多条意见在试行版中被采纳。本文对该指导原则的重点内容、征求意见稿到试行版的修订内容进行总结及解读，以供制药同仁参考。
附件：
微型片剂（Mini-tablets，简称微片）直径通常小于3 mm，重量小于10 mg，一般为多单元型制剂。微片具有易吞服、剂量准确且可灵活调整剂量等优点，尤其适用于儿童、吞咽困难等患者用药。在研发过程中，应根据临床目标人群的用药需求，合理研究确定微片的单片载药量和尺寸，便于临床给药剂量的调整、防止患者吞咽时出现呛咳、咀嚼导致破碎等风险。根据临床用药需求，微片可开发成速释、缓释、肠溶微片等。为准确计量给药的微片数量，微片可按剂量计数灌装于胶囊或条袋内，也可包装于配置了计数器的药瓶内。
微片实物图
部分上市微片品种信息举例
【处方及生产工艺内容节选】
1. 基于剂型特点和临床治疗需求，辅料选择时应重点关注影响辅料流动性、可压性等功能性指标，同时参照《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》等指导原则选择适合临床目标人群的辅料种类和用量。
解读：微片的重量差异可直接影响含量均匀度和给药剂量的准确性，指导原则要求单粒重量差异通常应不超过15%。以2 mm直径，片重约7-8 mg的微片举例，单粒片重允许偏差仅约1 mg，这对压片的片重控制提出了非常高的要求，需要物料具有良好的流动性。
微片在包衣、装填、储存和运输过程中不可避免地会受到冲击、挤压和摩擦，由于微片尺寸小，受到相同外力作用下较常规片剂更容易碎裂，因此需要物料具有较好的可压性，保证片芯强度。但总体而言，如物料可压性满足常规片剂的要求，则基本能满足微片的要求。
此外，微片作为儿童给药的新剂型，在辅料选择时需要关注其安全性，选择适合临床目标人群的辅料种类和用量。
2. 微片的生产流程同普通片剂，通常采用粉末直接压片、湿法制粒压片、干法制粒压片等生产工艺。
解读：微片的生产流程同普通片剂，但在粉体流动性，颗粒尺寸方面有更高的要求。如果颗粒尺寸过大，影响填料均匀性；如果颗粒尺寸过小，流动性又会受到影响，因此需要通过合理的设计处方工艺来控制平衡流动性及粒径大小。
3. 压片工序是微片与普通片区别最大的操作单元，微片单个冲头上含多个冲针，在工艺设计时需重点考虑压片机的精度、稳定性等性能，选择适合的冲模的材质及质量。压片模具是压片工序关键部件，建议压片模具的选择关注以下内容：1）冲模弧度，2）精度，3）材质，4）组合方式，5）压片模具组装，6）生产中的监控。
解读：微片对压片模具质量、压片机性能的要求较常规片剂更高。例如，压片机机械振动等对物料装填的准确性和均一性有较大影响。另外，压片机机械振动可能造成冲头与模圈摩擦、磕损甚至断裂。不同于常规冲模，微片冲模冲钉数量多且细，出现磨损或断裂的风险更高。
关于冲模弧度，在试行版中新增了双凸面型片型。圆形双凸面型微片也较为常见，且和其他形状相比有一定的优势，如：流动性更佳，充填时更易进入计量盘模孔；包衣时不易粘片等。
4. 对于需要提高适口性、改变药物的溶出行为或基于生产等需要，可对微片进行包衣。微片包衣工艺包括流化床包衣和锅包衣，需科学设计实验，根据产品工艺特点确定例如包衣工艺的进风温度和雾化气压、产品温度、喷液速率、进风量、包衣增重等参数。
解读：对于儿童给药制剂，常通过包衣提高儿童的适口性或药品辨识度。此外，如采用多剂量包装，微片包衣后能避免包装内壁粉末附着，提高产品质量及患者顺应性。虽然微片可以采用锅包衣，但鉴于微片直径小于3 mm，而市面上的高效包衣锅的开孔直径大都超过3 mm，因此需要定制特殊开孔的包衣锅。如采用流化床包衣，则需要选择合适的工艺机理和设置并选择匹配的硬件以及工艺参数，以确保包衣的工艺可控性和质量可靠性。
5. 微片充填工序需关注微片重量、充填粒数的准确性。微片充填的计数主要为在线控制，通常采用计量盘+激光数粒、计量盘+集成摄像计数等方式，采用有效手段控制充填工序的微片充填误差。
解读：不同于颗粒剂、粉剂、微丸等采用体积式原理进行胶囊充填，微片的充填采用计数原理，充填准确性很大程度取决于充填设备的性能及计量盘的设计。在试行版中，计数方式有所修改。征求意见稿中描述为“微片填充的计数主要为在线控制，分别采用计量盘+激光数粒、计量盘+集成摄像计数两种方式”，这是不准确的，因为某些市售设备不一定具备双重计数控制机制但仍可良好控制计数的准确性，如晶云星空购买的Syntegon GKF 702胶囊填充机。
【质量研究及稳定性内容节选】
1. 微片的关键质量属性通常包括但不限于性状、重量差异、含量、含量均匀度、溶出度、有关物质及微生物限度等，按照化学药品质量控制相关指导原则开展研究。通常以单个制剂单元或单次服用的最小剂量（二者取其小）微片数作为一个单位进行溶出行为、含量均匀度或重量差异研究。
解读：在征求意见版中，要求以单次服用的最小剂量微片数作为一个单位进行溶出、含量均匀度或重量差异研究，试行版调整为单个制剂单元或单次服用的最小剂量（二者取其小）。微片常充填于胶囊中作为单个制剂单元，单次服用剂量可以是一粒或若干粒胶囊，以单个制剂单元或单次服用的最小剂量（二者取其小）进行质量控制要求更为严格。
2. 按照ICHQ1、《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）》等开展微片稳定性研究。对于需将微片与软食、饮料等混合使用的，建议参考相关技术要求，使用临床可能用于辅助给药的软食、饮料进行相容性研究。
解读：对于存在吞咽困难、对口味比较挑剔的婴幼儿或老人，将微片洒在软食、饮料中给药能大大提高患者的顺应性。目前国内缺少相关指导原则，可以参考FDA《Use of Liquids and/or Soft Foods as Vehicles for Drug Administration: General Considerations for Selection and In Vitro Methods for Product Quality Assessments》开展研究。
【《原则》中晶云星空的建议】
【结语】
近年来国家出台一系列政策鼓励儿童用药的研发，而微片兼具固体制剂和液体制剂的优势（详见文章：三分之一药品如何掰），在儿童用药剂型选择上受到越来越多的青睐。作为一种特殊的片剂，微片在处方、工艺方面的技术要求，及设备硬件要求较常规片剂更高，挑战更大。随着国家对儿童用药的日益重视、鼓励政策的相继出台以及相关技术指导原则的完备，微片将拥有广阔的应用前景。
作为晶云药物的CDMO事业部，晶云星空拥有一支在微片技术领域经验丰富的专业团队，并精心打造了口服多颗粒给药系统技术平台，全面掌握从制粒、压片到包衣和包装的全过程，为您提供从早期微片制剂开发到临床和商业化的研发、生产和临床供应服务。晶云星空致力于为客户提供个性化的微片制剂开发解决方案，至今，我们已成功运用微片技术助力多个客户实现其研发目标。