对于有可电离基团的原料药，成盐提供了一个改进原料药性质的途径。通过成盐，可以提高原料药在水相中的溶解度，进而改善难溶性药物的生物利用度1。同时，成盐还可以改变原料药其它方面的性质。比如，将无定形的游离形式转化为结晶的盐，容易分离提纯，亦或是将不稳定的游离形式转化成更稳定的盐等。在市售药品中，大约有一半的原料药是以盐形式存在2。然而，开发盐型原料药可能会遇到盐歧化，反离子毒性以及载药量增大等挑战3。
为了深入了解盐型原料药的歧化，我们将从盐型歧化的反应平衡、影响因素以及规避方法等方面展开讨论。本文中仅讨论碱性原料药与酸生成的盐（此类盐在含盐药物中占比较大4），酸性原料药与碱形成的盐可以用相同的方法分析。
成盐及歧化反应平衡
盐歧化就是高溶解度的盐解离成低溶解度的非离子形式的过程。
成盐反应平衡
碱性原料药成盐反应的化学反应方程式如下：
该反应的平衡常数K用游离碱的解离常数（Kab）和酸的解离常数（Kaa）表示如下：
（公式1）
盐和游离碱的溶解平衡
盐的溶解反应方程式如下：
盐的溶解度Ss经推导后用盐的溶度积（Ksp）表示如下（为了简单，忽略了同离子效应对溶解度的影响）：
（公式2）
游离碱的溶解反应方程式如下：
（公式3）
图1 碱性原料药相对pH的溶解度曲线示意图
（公式4）
盐歧化的影响因素及规避方法
1）pKaa和pKab的影响
根据公式（1）所示的反应平衡常数，小的Kab（大的pKab）能够推动反应朝着成盐的方向进行，而不发生盐的歧化反应。根据文献对现有成盐药品统计，没有报道pKab小于4.6的药物分子。文献推荐优选pKab大于5.0的分子成盐6，小于5则需根据实际情况评估。
同时根据公式（1）所示的化学反应平衡常数，为了更大程度的成盐，Kaa与Kab的比值需要足够大，通常的规则是pKa相差（ΔpKa）最小为3。碱性原料药的pKab比酸的pKaa大于等于3能确保盐的生成7。
2）溶解度的影响
从图1看出，对于碱性原料药，随着pH增大，原料药在体系中的浓度维持稳定（仅考虑pH值影响，未考虑同离子效应），当pH到达某一点的时候，原料药在体系中的浓度开始降低，将此点的pH定义为pHmax。pHmax对于预估体系的稳定性很重要6。当体系的pH值大于pHmax时，因为此时盐的溶解度大于游离碱的溶解度，游离碱会析出，歧化反应发生。大的pHmax对于抑制歧化有利。
根据公式（4），大的pKab对应大的pHmax，有利于抑制盐的歧化，这与上述得到的结论一致。为得到一个较大的pHmax，游离碱的固有溶解度S0相对于Ksp不宜过小，亦即Ksp不能太大。Ksp是一个盐的溶解度指标，溶解度低有利于抑制盐的歧化。这与盐筛选的目的是相悖的。在盐筛选的过程中，希望尽量得到溶解度高的盐。由此可见，在盐筛选的过程中，如果有多个盐的溶解度都符合要求，选择溶解度低的盐更不容易歧化6。
3）微环境pH值影响
对于选定的盐型原料药，pHmax随之确定。为了让盐型原料药在制剂中不歧化，需要控制辅料微环境的pH值。当微环境的pH值小于pHmax时，盐型原料药不歧化。当微环境pH大于pHmax时，盐型原料药有歧化的风险6。对于游离碱形成的盐，具有高碱性的辅料通常被认为是有问题的，它会提高微环境的pH，导致盐到碱的转化。因此，在选择辅料的时候可尽量避免高pH辅料的选择以降低歧化风险。当有问题的辅料无法避免的时候，可添加pH调节剂减少盐歧化。测试固态制剂的微环境pH值有挑战性，通常的方法有两个：1）将制剂悬浮于水中，测试饱和溶液的pH值；2）将制剂和酸碱指示剂混合，用漫反射的方法测试酸碱指示剂的离子化8。
4）环境湿度和水含量影响
盐歧化是溶液介导的反应，通常认为，即使是在固态条件下，盐型原料药歧化反应也是在局部微环境的水中快速发生，高湿和高水含量有利于歧化反应的发生。多个例子说明，暴露在高湿条件下将引发歧化反应9,10。即使没有强的关联性，通常来讲，高水含量有利于歧化反应的发生11。因此，制剂中应尽量避免水分的影响。具体来说，制粒的时候，可以采用干法制粒代替湿法制粒。包装的时候，可以采用防潮包装或在包装中添加干燥剂的方法避免水分。从配方的角度看，应避免使用引湿性高的辅料，以减少水分吸附。
5）温度的影响
温度同时影响盐歧化反应的热力学平衡和化学反应的动力学。通常，温度升高，歧化反应更容易发生12。为了避免歧化反应的发生，盐型原料药和其制剂尽量避免高温存放。
案例分享
不同溶解度的盐型原料药的歧化差异
Thakra13等研究员比较了CRH-1的盐酸盐、溴酸盐和半1, 5-萘二磺酸盐的歧化差异。盐酸盐溶解度最大，半1, 5-萘二磺酸盐溶解度最小（半1, 5-萘二磺酸盐有不同的化学计量比）（表1）。其将三种盐添加辅料后制成片剂，考察盐的歧化。在40 °C/75%RH/开口条件下，半1, 5-萘二磺酸盐长时间稳定，盐酸盐较溴酸盐有更多的歧化。溶解度（Ksp）数据和pHmax的结果一致（表1，图2）。盐酸盐pHmax较小，更容易歧化（氯化氢的挥发性也是影响因素）。半1, 5-萘二磺酸盐pHmax较大，更不容易歧化。
表1 CRH-1不同盐的pHmax的Ksp
图2 盐酸盐，溴酸盐，半1, 5-萘二磺酸盐相对pH的溶解度曲线（根据实验数据绘制）
不同酸碱性辅料对盐歧化的影响
Raj Suryanarayanan14等研究员以吡格列酮盐酸盐（pioglitazone hydrochloride, PioHCl）为原料药，研究添加硬脂酸镁和不同的有机酸作为pH调节剂对盐歧化的影响（表2）。将原料药和辅料制成混粉后，将不同组成混粉放置在40 °C/75%RH的条件下，用X射线粉末衍射（XRPD）测试生成的游离碱，结果如图3所示。没有添加酸度调节剂的体系快速歧化并达到一个平台。添加pH调节剂的体系有更少的游离碱生成（更少的歧化）。含有马来酸和草酸体系没有观察到歧化。与表2的酸度调节剂的pKa数据对比，大体上可以得出pH调节剂酸性越强，抑制歧化的能力越强的结论。
表2 作为pH调节剂的有机酸
图3 不同体系在40 °C/75%RH放置后，吡格列酮游离碱含量相对时间的曲线（平均值±SD；n=3）
环境相对湿度和水分含量对歧化的影响
Asmerom O. Weldeab3等研究员以化合物1酒石酸盐为原料药，研究磷酸钠十二水合物（trisodium phosphate dodecahydrate, TSPD）或者无水磷酸钠（anhydrous trisodium phosphate, TSP）两种水含量不同的辅料对盐歧化的影响。将原料药和辅料混合成二元混合物，分别置于不同的开口及闭口储存条件下，考察化合物1酒石酸盐的歧化。从图4看出，对于相同种类和含量的辅料，在40°C/75%RH/开口条件下比40°C/闭口条件下更容易歧化，高湿度下盐型原料药更容易歧化。从图5看出，对于相同的含量（每摩尔化合物1酒石酸盐对应0.36摩尔的辅料），TSPD较TSP含水量高，歧化程度更高（产生更多的游离碱），水含量高的体系歧化程度更高。
图5 化合物1酒石酸盐和TSP或TSPD混合物在不同条件下不同时间点的歧化曲线
结语
为避免盐型原料药的歧化，需要综合考虑盐本身的性质和周围环境。
从盐型原料药自身的性质来看，碱性原料药应该有大的pKab值，成盐的碱型原料药的pKab和酸的pKaa要相差3或者更大。同时盐的溶解度要合适，在满足生物利用度的前提下，选择溶解度较小的盐。从环境来看，使用微环境pH小的辅料，同时避免高温高湿的储存条件，控制制剂水含量，这些措施均能减轻盐型原料药的歧化。
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参考资料
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