上篇文章我们介绍ASD的常见的表征和评估方法，本文我们将研究不同的检测方法（XRPD、ssNMR、DSC）在ASD样品杂质晶型检测中的应用。

通过对比不同的检测方法对不同晶型含量的曲安奈德ASD中表征和检测结果，研究表明：

固体核磁共振（ssNMR）是一种灵敏度极高的技术，几乎所有药物活性分子（API）中都含有碳原子, 20-30%的API中含有氟原子。因此，¹³C ssNMR和¹⁹F ssNMR在晶型鉴定、无定形中杂质晶型的检测和定量分析等方面受到了越来越多的关注。本次研究以Triamcinolone（曲安奈德）为模型化合物（如图1所示，其结构中含有C和F原子），分别使用¹⁹F ssNMR、¹³C ssNMR、XRPD、DSC技术检测ASD中杂质晶型的含量。

图 1 曲安奈德结构式

利用喷雾干燥法制备API含量为20%的ASD，然后分别添加20%、5%、2.5%、1.25%、0.625%的晶型B（质量含量）。检测结果如下，¹⁹F ssNMR可以检测到晶型含量0.625%的ASD样品中的晶型信号，其定量结果为0.3%。

图2为¹⁹F CPMAS（交叉极化魔角旋转）方法，针对不同晶型含量的ASD样品的测试结果，谱图中晶型峰为尖锐峰，无定形峰为宽峰。1.25%晶型含量的样品，可以明显看出图谱中含有尖峰，而当晶型含量降低为0.625%时，几乎看不到图谱有尖峰。

图3为经¹H T_1rho处理后¹⁹F CPMAS数据，结果表明选择性地消除无定形信号后，0.625%晶型含量的ASD样品，可以更加明显的看出晶型信号。

图2

将纯晶型B的API、20% API含量的ASD以及辅料，分别测试¹³C ssNMR谱。结果显示，结晶形态的API表现为有尖锐的峰，无定形形态的ASD和辅料均呈现出宽峰。

不同晶型含量的ASD，使用¹H T_1rho处理的¹³C CPMAS结果见图5。测试24小时后，晶型含量为5%和2.5%的ASD样品均可检测到晶型信号，信噪比分别是10:1和3:1。由于化合物中含有多个C原子，¹³C ssNMR的核磁出峰数量较多，图谱较¹⁹F ssNMR更为复杂。因此，¹³C ssNMR更适合结构中不含F原子的化合物。

纯晶型B的API、20% API含量的ASD，以及添加不同质量晶型B的ASD样品的XRPD叠图如图6。结果显示，晶型含量低于10%时，XPRD已无法检测到晶型信号（样品测试时间为1小时），可见XRPD检测灵敏度远低于ssNMR。

图 6

备注：2 θ值在21°和27°处峰来自α-石英内标，不是晶型B的特征峰

纯晶型B的API、20% API含量的ASD，以及添加不同质量晶型B的ASD样品的DSC叠图如图7。DSC结果显示，样品在250℃以上分解。0.625%晶型含量的样品，可以明显看出样品中的晶型吸热峰。然而，由于样品中聚合物和溶剂的存在，将影响光谱的熔点和基线，因此，DCS测量结果很难实现定量分析。