内容导览
1. 引言
2. 影响因素
3. 临床前处方开发方案
3.1 调节处方体系pH
3.2 复合物增溶
3.3 无定形
3.4 减小粒径
3.5 脂质处方和自乳化体系
3.6 处方评估
4. 结语
5. 参考文献
1. 引 言
众所周知，药物最重要的三个特征就是安全、有效、质量可控。临床前候选药物的药理学、药动学和毒理学试验研究的目的，就是为了评价药物的安全性和有效性，从而更合理的指导制剂产品的开发和临床试验的设计。开展系统的临床前研究，是保证药物安全有效地应用于临床试验的必要支持。
随着近年来新药领域的加速探索，化合物的低溶解度和低渗透性（BCS II类& IV类）问题愈发凸显，成为限制生物利用度和药物开发的一大障碍。
因此，早期的体内研究需要面对并解决这些挑战，在有限的周期内快速、真实地了解化合物的性质。以此为出发点，临床前的处方开发需要制定合理的策略，克服化合物自身的理化性质缺陷，以使得化合物在体内可以体现出理想的暴露量和耐受性。
2. 影响因素
对于难溶性药物的临床前处方开发，需要考虑多重影响因素，如化合物的固态形式、动物模型、给药途径、给药剂量和周期、给药处方等，选择合适的溶媒、辅料和制剂手段，在满足处方安全性和使用期间稳定性要求的前提下，达到试验目的。
固态形式
药物固态形式的确定对处方开发和动物试验均至关重要，其不同的固态形式(如下图中不同的固态形式，包括游离态无定形、游离态晶型、或与不同配体形成的盐/共晶等)在溶解度、物理化学稳定性和体内生物利用度方面都可能存在差异，从而影响其在生物体内的表现。
动物模型
临床前研究常用的动物有小鼠、大鼠、兔、狗、猴等，不同种属的动物对于药物及辅料的耐受性存在差异，具体的耐受程度也与给药的剂型和给药途径相关。
从安全性的角度，处方中辅料种类和用量的确定均需在试验对象的耐受范围以内，以避免对试验结果的准确性造成影响。
给药途径
不同的给药途径直接影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，需关注不同给药途径的差异，常见的有口服(PO)和静脉给药(IV)，其他肠胃外(parenteral)给药方式还有腹腔注射(IP)、肌肉注射(IM)、吸入制剂(IT)、皮下注射(SC或SQ)等。
动物试验给药的剂量和周期取决于动物试验的研究目的，毒理试验中会涉及到多剂量的重复给药和剂量递增的研究，较高的给药剂量对处方中药物的溶解度和在体内的生物利用度提出了挑战，而较长的给药周期则对处方的稳定性有一定要求。
给药处方
对于口服给药的候选化合物，基础的溶液或者混悬液处方是最理想的选择，但实际开发中容易受限于溶解度。如化合物的给药形式是静脉给药，一般以溶液处方为主，也需确保药物在处方中具有足够的溶解度且不会析出。
给药处方的设计除了考虑前文提到的动物试验设计相关的影响因素以外，还会基于化合物自身的理化性质(特别是pKa，Log P，溶解度，稳定性等)开展设计和筛选，目的是获得安全且具有足够的溶解度和稳定性，可用于特定的动物试验的处方。
3. 临床前处方开发方案
临床前处方开发方案，可对溶液剂以及混悬液进行简单筛选，也可以从提高原料药的溶解度、生物利用度的角度采取特殊的制剂手段。
3.1 调节处方体系pH
处方的pH调节是改善化合物溶解度最简单和直接的方法。
根据化合物的pKa数据和pH溶解度曲线，向增加化合物电离程度的方向调节pH。一般来说，弱酸在pH值高于其酸性pKa时更好溶解，弱碱在pH值低于其碱性pKa时更好溶解。对于pH的调节范围，为减少对机体的刺激性，pH值最好控制在4到9之间，对于静脉注射的处方，可能需要更严格的控制。
另外，形成原位盐(in-situsalt)是改善其溶解度的一种方式，向游离态的处方体系中添加一定当量的酸性或碱性反离子。需要注意的是，该方法理论上能够改善溶解度，但是处方中所形成的原位盐应通过XRPD等表征手段进行完整的鉴定，并确认其在处方使用的时间范围内的物理/化学稳定性。
3.2 复合物增溶
助溶剂：处方中添加助溶剂可提高溶解度，典型的共溶剂包括PEG400、丙二醇、乙醇、DMSO等，助溶剂的选择需要充分考虑其在不同给药条件下的毒性和耐受性，特别是对于高剂量和长周期的毒理试验。
增溶剂：处方中通常还添加表面活性剂以改善溶解度，由于表面活性剂种类繁多，有阴离子型、阳离子型和非离子型表面活性剂，需要结合化合物自身的性质选择。
环糊精：环糊精与难溶性药物形成包合物后，能有效地增加药物在水中的溶解度和溶解速度，还能减少药物的不良气味或苦味，降低药物的刺激性和毒副作用，增加药物的稳定性和生物利用度，环糊精在口服和注射的处方中均有应用。目前较为常用的亲水性环糊精为羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)以及磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)。
处方的筛选一般从简单到复杂，从单一的增溶性组分开始，在此基础上将共溶剂、表面活性剂、环糊精以及pH调节联用。
3.3 无定形
无定形作为一种高能态，分子的无序状态通常能使化合物的溶解度增加从而提高生物利用度。
Hypothetical energy temperature diagram for
amorphous, crystalline, and amorphous solid dispersions.
然而，高能态意味着样品存在重结晶和理化稳定性的风险，需要关注重结晶的条件，控制样品存储条件来降低其转晶的风险。
3.4 减小粒径
原料药的粒径大小会影响其溶出的速率和生物利用度，通过减小药物的粒径可增加表面积，最终可导致药物的溶出速率提高。
纳米化
纳米混悬液作为一种提高难溶性化合物溶解速率和生物利用度的有效手段，已逐渐在口服和注射制剂中得到应用。纳米混悬液的制备可通过“自上而下”和“自下而上”两种方法。目前在实验室中采用较多的是自上而下的球磨法，通过研磨介质与物料间的机械作用(冲击和摩擦等)减小物料的粒径。
3.5 脂质处方和自乳化体系
脂质为基础的处方筛选首先需要对化合物在油脂、表面活性剂、共溶剂中的溶解度进行筛选，再基于单一组分中的溶解度和耐受量进行辅料的选择和组合，进一步评估其溶解度、相容性和稳定性。
3.6 处方评估
通过筛选得到溶解度改善的处方后，其理化稳定性需要进一步评估，以确定合适的储存条件和使用周期。此外，体外的模拟试验可帮助了解处方在进入体内后的溶解、溶出、析出情况以及纯度、粒径等变化情况。
理化稳定性
处方的物理化学稳定性通常在预期的存储条件和使用周期内进行评估，以便确认实际的使用条件和可能存在的风险。
对于溶液处方，需要观察样品是否有析出，并同时确认pH值、纯度和浓度变化；对于混悬液处方，需确认样品在储存条件下的均一性(Homogeneity)，混悬液中颗粒的粒径分布、固体的晶型变化情况也需要持续关注。
体外溶出
为了解处方在进入生物体内的变化，可通过一系列体外的溶出试验进行模拟评估。
5. 结 语
开发合适的临床前处方可以有效地衔接药物的处方前研究和动物实验，并为临床试验和进一步开发做好铺垫。面对新药化合物越来越多的溶解度、生物利用度和稳定性方面的挑战。
晶云结合化合物的理化性质以及前期晶型盐型筛选数据，采用相适应的制剂手段为PK和毒理学研究提供满足安全性和生物利用度需求的处方，使得化合物体现出理想的暴露量和耐受性，更有效和准确地收集药毒理数据，为药物进一步的临床试验的设计和制剂产品的开发提供支持。
5. 参考文献
1. Shah A K, Agnihotri S A. Recent advances and novel strategies in pre-clinical formulation development: An overview[J]. Journal of Controlled Release Official Journal of the Controlled Release Society, 2011, 156(3):281-296.
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