01 引言

目前，新药化合物越来越复杂，难溶性的药物占比越来越大。根据估计，40%的上市口服药物和70-90%的开发中的化合物是难溶性的¹。将晶体原料药（API）与高分子制备成无定型固体分散体（ASD）是提高难溶性药物溶解度的一个重要的方向。自20世纪70年代首次应用以来，采用ASD技术的上市药物数量持续增长。据统计，在2012年至2023年这12年间，FDA批准了48个含有ASD的药物产品。尽管ASD能很好地提高溶解度，但是要找到一个物理稳定，适合开发的体系却不容易，因为多种用于ASD的高分子和表面活性剂以及不同的载药量决定了较多的筛选工作。通过预测ASD的物理稳定性，排除不稳定的体系，一定程度上可以简化筛选工作。本文将对一些经典和前沿的预测ASD物理稳定性的方法进行探讨。

02 通过原料药和高分子的自身的性质判断

2.1 晶型API的熔点（Tm）和无定型API的玻璃化温度（Tg）的比值以及LogP

对于一个化合物，晶型的熔点越高，化合物的结晶驱动力越强，无定型的玻璃化转变温度越低，分子运动趋势越强，结晶驱动力也越强。通过差示扫描量热（DSC）测试可以得到晶型的Tm和无定型的Tg，进而用来判断无定型的稳定性。Friesen²等通过研究基于醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）的ASD体系得出结论，在相同的载药量和温度下，Tm/Tg比值高的化合物通常会更快的结晶。处在中间的Tm/Tg（1.25-1.40，下图中2组），Friesen等推荐35-50%的载药量以保证良好的物理稳定性。更高的Tm/Tg（3组）需要降低载药量，而更低的Tm/Tg则可以提高载药量（1组）。随着LogP增大，化合物和HPMCAS及ASD常用的高分子的混溶性变差，同时无定型状态的化合物流动性也增大，载药量也需要降低。对于LogP大于6的化合物，通常需要更低的载药量（4组）。下面的示意图粗略的表示了HPMCAS体系得到的能够制备得到稳定ASD的化合物的载药量和Tm/Tg以及logP的关系。

能够制备得到稳定ASD的化合物Tm/Tg和logP的关系示意图

2.2 API的玻璃形成能力（GFA）

Baird³等为了衡量无定型API的稳定性，推荐了API玻璃形成能力体系。先将API加热熔化，然后冷却至Tg以下，然后再加热。根据冷却和再加热过程是否结晶将API分为三类，具体分类如下表。三类API具有不同程度的结晶倾向。虽然有些例外⁴，但是当使用相同的高分子时，API的GFA与其ASD的物理稳定性存在相关性⁵。因此可以用API的GFA分类来预估其ASD的物理稳定性。GFA III类化合物制备得到的ASD物理稳定性相对较好。

2.3 高分子的玻璃化转变温度

因为分子的流动性，无定型的API有结晶趋势。得益于高分子微观上的网状结构，将API分子分散在高分子中时，API分子的流动性得到抑制。这种抑制作用在ASD的稳定性中起着重要作用⁶。高分子的稳定作用可表现为体系玻璃化转变温度的升高。含量不变情况下，高分子的Tg越高，ASD的Tg也越高。采用高Tg高分子制备的ASD通常更为稳定。ASD的玻璃化转变温度可通过以下Fox方程估算，通过估算的Tg来预估ASD体系的稳定性。

其中：

Tg为ASD的玻璃化转变温度（K）；

Tg1和Tg2分别为API和高分子的玻璃化转变温度（K）；

w₁和w₂分别为API和高分子的质量分数。

03 通过API和高分子的相互作用判断

3.1 分子间相互作用和载药量

分子间相互作用：通常认为API和高分子之间的相互作用（氢键，离子相互作用，偶极-偶极相互作用和范德华力）能够稳定ASD。较多的文献中对非洛地平（felodipine⁷），对乙酰氨基酚（acetaminophen⁸），吲哚美辛（indomethacin⁹）和高分子之间的相互作用进行了研究。研究的方法包括傅里叶红外（FTIR）等¹⁰。应用较广的两种预测模型是Flory-Huggins相互作用参数以及Hildebrand和Hansen溶解度参数。

Flory-Huggins参数：根据Flory-Huggins理论，API和高分子混合过程中相互作用能量可以用相互作用参数χ来表示。以χ=0.5为界，当χ>0.5时表明两种组分可能发生相分离，而χ<0.5则预测API与高分子可混溶。若χ为负值则进一步表明API和高分子间作用力大于API-API间、高分子-高分子间的结合力¹⁴。

溶解度参数：溶解度参数是描述物质分子间内聚能密度大小的物理量，定义为材料内聚能密度的平方根。该理论由Hildebrand提出，后由Hansen进一步发展。根据API和高分子的化学结构，使用Hoftyzer-Van Krevelen方法，根据各个基团的贡献，计算溶解度参数（δ，单位是Pa^1/2或者MPa^1/2）¹¹。两个组分的溶解度参数越接近，越容易互溶。根据经验¹²，溶解度参数差值在7-10 MPa^1/2为部分互溶。低于此值为互溶，高于此值为不互溶。互溶的体系具有更好的物理稳定性。

载药量：为了提高患者的顺应性，如果规格一样，使用高载药量的ASD可以让片剂或胶囊更小。然而载药量高的ASD体系结晶的倾向更强。目前商业化的ASD载药量大概在10-20%¹³.

3.2 分子模拟计算

基于以上分子间相互作用，Flory-Huggins参数，溶解度参数和载药量各个因素，可以用分子模拟的方法来预估ASD体系的稳定性。由于高分子载体分子量大，链段长，官能团多，预测API和高分子的相互作用和相溶性很有挑战性。然而，得益于计算机硬件的进步以及各种模型理论的发展，仍然有一些方法用于ASD物理稳定性的预测，比如量子力学（QM，quantum mechanics）和分子力学（MM，molecular mechanics）/分子动力学（MD，molecular dynamics）¹⁴。Barmpalexis¹⁵等用MM和对接模拟（docking simulation）的方法预测了布洛芬（API）-Soluplus^®（高分子）-聚乙二醇（PEG，塑化剂）和卡马西平（API）-Soluplus^®（高分子）-PEG（塑化剂）两个体系的稳定性，得到了跟实际试验相吻合的结果。

04 通过机器学习的方法判断

人工智能（AI）在各个领域得到了应用，同样也可以用AI来预测ASD物理稳定性。机器学习算法（machine learning algorithms），作为AI的一个分支，在预测ASD的稳定性上也取得了很大的进步。Han¹⁶等统计了超过600个ASD的物理稳定性数据，使用包括人工神经网络（artificial neural network）在内的多种模型，通过对3个月和6个月的ASD的物理稳定性进行训练和测试，得到了很高的预测准确度，可以对ASD稳定性及其它性质进行预测¹⁷。展示了AI在ASD物理稳定性预测方面良好的应用前景。

参考资料

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